在医药、农药和材料领域，手性分子扮演着非常重要的角色。许多案例已经证明了不同手性结构的化合物在生物活性方面有差异性。因此，医药行业对具有活性的手性药物的需求在不断增加。
近日，奥地利格拉茨大学、欧洲连续流著名专家，Oliver Kappe 教授领导的课题组在Organic & Biomolecular Chemistry （DOI: 10.1039 / C8OB03088J）发表了一篇关于如何利用连续流工艺合成具有光学纯度的手性药物中间体的文章。
图 1. 三种目标产物逆合成分析图
从图1 通过逆合成分析可知手性化合物2和3是用于合成抗癫痫的药物左乙拉西坦（4）和布瓦西坦（5）及适用于抗结核病的药物乙胺醇（6）这两类药物的关键中间体。
图 2. 关键中间体多条合成路线图
为了得到具有非常高的光学纯度的手性分子2和3，研究人员做了大量的研究工作（图 2），从列举的11种合成路线可以看出，这些合成路线在实际使用时有一些弊端：
1） 使用L-酒石酸进行拆分，重结晶，这样做的话，往往会损失很多原料，收率较低；
2） 使用重金属不对称催化，成本高，后处理繁琐
3） 使用氯气，二氯亚砜和三氯氧磷这样毒性强且危险性试剂，操作过程具有一定的风险性和安全隐患。
在这篇文献中，研究人员寻找到了一条更为安全，高效且低成本的合成路线。
甲硫氨酸（蛋氨酸）是构成人体的必需氨基酸之一，来源广泛，获取成本低且易达到光学纯度。研究人员以L-甲硫氨酸为基础原料对其及相应的衍生物做了细致的研究工作。
脱硫反应
从甲硫氨酸到目标化合物，需要经历脱硫的过程，尝试用Raney Ni和钯碳催化脱硫。在实验之前，研究人员通过调研发现，Raney Ni 存放时间不同，其活性会有所改变。为了更好的获取实验数据，在实验过程中使用了两种Raney Ni（一种来自商品化购买，存放时间较长；另外一种Raney Ni则有实验人员自行制备且存放时间不超过一周）。
表 1. 脱硫反应
通过实验数据对比发现，在釜式反应器中，以化合物7制备目标分子时，Raney Ni的活性确实表现出不一样，新制备的Raney Ni催化活性远远高于商品化试剂，反应时间从240 min 缩短至90min（Entries 1 and 2）。在连续流反应中，两种来源的催化剂没有太大区别，反应都很快且转化率都很高。而且更为值得注意的是，使用Raney Ni时，无需氢气介入就可成功脱硫。使用钯碳催化脱硫时，需要压力达到40bar以上。实验过程发现，相比较Raney Ni，钯碳的使用量明显较低，但是钯碳容易受到硫的毒化，使用寿命较短。考虑到医药中间体，对重金属的含量是有要求的，通过检测发现会有130ppm的Ni 和70ppm的钯碳残留在产物中。
L-甲硫氨酸甲酯脱硫反应
L-甲硫氨酸衍生化，制成其衍生物L-甲硫氨酸甲酯，对其研究发现许多不一样的地方。首先在釜式反应中使用商品化试剂Raney Ni催化脱硫，实验分析发现得到了三种产物7、1和8，而且原料没有反应完。提高温度或延长停留时间，水解得越明显。在釜式反应中，研究人员尝试新制备的Raney Ni，实验发现得到的产物基本上是脱硫物10。
表2. L-甲硫氨酸甲酯脱硫反应
为了更好的研究该反应，在连续流中使用商品化试剂Raney Ni时发现除了预期的脱硫物10外，还意外的发现酯基被还原，无需额外补充氢源。这个发现，目前应当是首次报道。使用新制备的Raney Ni，得到的产物全是脱硫物10，没有检测到酯基被还原的产品3。
L-甲硫氨酸甲酯脱硫及酯基还原反应
受到意外实验结果的启发，研究人员设计了新的实验内容希望在反应器中将脱硫和酯基还原一锅化。
表 3. L-甲硫氨酸甲酯脱硫及酯基还原反应
通过研究发现，只有使用商品化试剂Raney Ni 才能达到预期效果，使用新制备的Raney Ni 无论采用何种反应器均不能得到化合物3。同时对停留时间和浓度做了考察，发现浓度越低，停留之间延长有利于反应的顺利进行。商品化的Raney Ni的pH值为9成碱性，新制备的Raney Ni 的pH值为7成中性。酸碱度的差异是否是实验的关键，文中没有给出研究数据，目前还无从得知。
光催化脱硫
不管是Raney Ni还是钯碳催化，都涉及到重金属催化，当下绿色化学具有广阔的研究发展空间。在绿色化学领域，光化学催化备受关注。受到前人研究的启发，尝试利用光能切断S-C键脱硫。
表 4. 连续流中光催化脱硫反应
在实验过程中，以波长256nm为光源，对反应的溶剂、温度、停留时间和物料浓度等条件做了考察，从实验数据可以看出，停留时间的延长，转化率也会增加。当使用原料9作为起始物料时，分别使用水和甲醇作为溶剂时，发现甲醇可以抑制副产物亚砜的产生；这种实验现象在使用起始物料7或者8时，没有发现。最终发现使用物料9，在以甲醇为溶剂的条件下，可以或得到70%的选择性。
实验结论
利用廉价易得的起始原料甲硫氨酸及其衍生物，为合成药物左乙拉西坦（4）和布瓦西坦（5）及适用于抗结核病的药物乙胺醇（6），开发了一种新的连续流合成工艺路线。
反应不仅有很好的转化率和选择性而且反应时间短。
无需额外补充氢气，Raney Ni催化直接脱硫和还原酯基的方法首次被报道。
在光催化反应中，在反应液中没有添加任何辅助试剂，也能获得较好的转化率和选择性。
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