背景介绍

利用光加速化学反应以更有效和可持续的方式获得新的化合物，是某些化学反应中最有效的途径之一。

然而，对于大规模涉及光的反应中，由于光传输的液体介质路径的衰减，限制了光能的转化。因此在大型反应容器中，反应体系的辐照效率低，反应速率低。

康宁模块化微通道玻璃反应器独特的性能之一，是可以成功用于光化学反应。将传统光化学批次生产方法更改为连续流方法，极大地提高了反应器的比表面积，保证了整个反应混合物的有效辐照，可使这些反应得到有效的放大生产。

最近，康宁欧洲技术中心的Clemens R. Horn博士和Janssen Research and Development的研究人员对可见光引发的镍催化Negishi反应的连续化工艺进行了研究，该成果于2018年9月18日发表在J. Org. Chem.上。

图1. 镍催化Negishi反应连续化示意图

研究表明，该连续化工艺可以进行放大，其连续产能可达到每小时克级水平。这一生产量可适用于支持临床前的先导化学物优化，提供数十克到数百克的zui终产品产能需要。优化反应时间以及体系浓度是实现反应稳定产出关键。

这个案例也阐述了如何使用可见光和固体金属试剂，以及通过NMR在线检测技术优化与放大连续光化学反应工艺。

实验部分

光诱导的Negishi交差交联是一个两步反应，需要在流动中先形成有机锌试剂，然后与芳基卤化物耦合。反应的di一步有机锌中间体的形成是反应关键步骤，且涉及到固体锌的使用。为了快速的优化反应，作者找到一种实时捕获有机锌化合物的方法，且优化了连续化装置使得物料可以连续稳态地进料并反应。

核磁共振波谱由于其官能团特异性高，是一种很好的有机反应监测技术。尽管核磁共振技术是最强大的分析技术之一，但将核磁共振技术集成到过程检测中的的应用却鲜有报道。目前，文献中对有机锌试剂的核磁共振谱几乎没有涉及，主要是由于该试剂在空气中不稳定造成的。然而，采用在线NMR监测，可以直接监测有机锌试剂中起始物质的转化，然后再流入光反应器(Corning AFR G1 Photo Reactor)。

在实验中，作者有效地观察到，溴化苄CH2基团在在形成有机锌试剂时，有明显的位移(图2)。

图2. 溴化苄CH2基团在NMR的检测

在优化实验中，在线NMR检测提供了溴化苄锌的生成过程的详细信息。 当有机锌中间体生成时，CH2质子明显地往低场进行了位移。同样地，有机锌中间体生成时，流体的浓度也发生了变化 ，从8.5%-9.8%。由于增加了质量流量计，我们也可以通过前后的换算溴化苄溶液(0.959 g/mL)和苄溴化锌溶液(1.022 g/mL)的密度差来进一步验证NMR检测信息。

该两步反应zui终优化后的装置流程如图3所示，该装置流程中通过在线NMR时时检测Ar-ZnBr中间体的生成来指导反应条件的优化；同时背压技术(BPR)以及流量控制来获得稳定的物料流速。

图3. 两步反应优化后的装置流程

作者对反应温度和反应停留时间进行了优化。在优化后的条件6运行下, 日产能可以达到3.4g/h，比之前报道过的其他流动化学装置产能提升10倍以上。

图4. 优化反应结果 

同时，作者也利用康宁G1光化学反应器和Vapourtec反应器进行了对比。从结果可以看出，康宁反应器的持液体积是Vapourtec反应器的4倍，但反应物的浓度可提升1倍，产能是Vapourtec反应器的11倍。

图5. 不同反应器对比结果

结果与讨论

在此，作者验证了这类光引发的Negishi反应在克级情况下放大的可行性，其产能可以达到3.4~5.6克/小时 (52至270克/天)。镍负载保持在2mol %。优化后实验装置以及控制系统更有利于实验人员重复以及自动化实验室生产化合物。

康宁玻璃反应器独特的性能之一是可以成功用于光化学反应。康宁光化学反应器包括了康宁Lab光化学反应器、康宁G1光化学反应器（年通量80吨）及康宁G3光化学反应器（年通量1000吨）。

康宁目前可为客户提供6个单一波长的选择(365nm、385nm、405nm、485nm、610nm和4000k)。

康宁系列光化学反应器 – 从可行性设计到工业级生产。康宁G3工业化光化学反应器，可以从康宁Lab光化学反应器无缝对接，可达1000吨年通量。

参考文献：J.Org.Chem.DOI: 10.1021 / acs. joc. 8b02358  Publication Date (Web): 18 Oct 2018